昨日の晩ご飯は何でしたか？私はトンカツでした。お肉が堅くてちょっと残念で…。というように、我々は多くの経験を記 憶として脳で処理しています。 新しい記憶ができた脳は、きっ と以前とはどこかが違っている はずです。そう、昨日と今日であなたの脳はどこか違う。 どこが？　一つの可能性は、脳の中の神経細胞のネット ワークの変化です。電話線をつなぎ変えるように、ある いは高速回線に変えるように、神経細胞間の連絡が新し くできたり、消えたり、つながりが良くなったり、悪く なったり、そういった変化が記憶で はないかと考えられます。神経細胞 はシナプスと呼ばれる構造で連絡し 合っており、一つの神経細胞の興奮 はシナプス前部からの神経伝達物質 放出という形で次の細胞（シナプス 後部）に伝えられ、次の興奮を引き 起こします。このとき神経伝達物質 放出を調節する「しくみ」は、その ままシナプス伝達効率を変化させ、 神経回路の情報の流れ（＝記憶）を 制御する「しくみ」となります。今回 我々はこの神経伝達物質放出を制御 する新たな「しくみ」としてSrc（サ ーク）ファミリーチロシンキナーゼによ る制御を報告しました。（下図）

Src ファミリーにより神経伝達物質の放出が抑制的に制御される

神経細胞はシナプスと呼ばれる構造で連絡し合っている。神経細胞の興奮は、シナプス前部から放出される神経伝達物質によりシナプス後部に伝えられる。神経伝達物質放出を調節する「しくみ」は、シナプス伝達効率を変化させることにより、神経回路の情報の流れ（＝記憶）を制御する「しくみ」となる。Srcファミリーチロシンキナーゼにより神経伝達物質放出を 抑制的に制御する新たな「しくみ」が発見された。

　 Srcはタンパク質のチロシン残基 をリン酸化するチロシンキナーゼ で、複数の似通った遺伝子群により Srcファミリーを形成しています。 これまで神経伝達物質放出を制御す るタンパク質リン酸化システムとして、チロシンキナー ゼによる制御は全く知られていませんでした。我々は神 経細胞にSrcファミリー特異的阻害剤を作用させると神 経伝達物質放出が増強されることを見いだしました。ま た逆に恒常的に活性化させたSrcミュータントを遺伝子 導入すると神経伝達物質放出は強く抑制されました。つ まり、Srcファミリーは神経伝達物質放出を抑制的に制 御しており、Srcファミリーの活性を調節することで神 経伝達物質の放出量が制御可能なのです。このような制 御は今まで全く知られておらず、我々の論文はシナプス 制御の新たな側面を示す重要な発見として受理されまし た。その詳細なメカニズムはまだ不明ですが、我々は電 顕室（現微細形態解析室）の研究協力のもと、Srcを阻 害すると細胞骨格のダイナミクスが大きく変化すること を見いだしており（下図）、Srcファミリーが細胞骨格系 を介して神経伝達物質放出を制御する可能性が考えられ ます。このような可能性も含め、Srcファミリーがいか にしてシナプス機能を制御しているのか？　今後の研究 へ興味は尽きません。また新たなシステムの発見は、新 たな応用への入り口でもあります。Srcファミリーをタ ーゲットにしたシナプス機能の改善・維持といった医療 応用へと夢は広がります。

　 変化し続ける脳。その変化を追い求める我々研究者も、 留まることなく変化し、進化し続けたいものです。

ファミリー特異的阻害剤PP2で処理したPC12細胞

対照群（A, C）では細胞突起が3次元的に突き出している。PP2処理によってSrcファミリーを阻害すると、細胞突起の形は平坦に変化する（B, D）。走査型電子顕微鏡で観察
※近藤俊三氏と斧（旧姓・平田）加奈子さんの協力による

掲載新聞：日経新聞　2001.9.24

ABSTRACT
Tyrosine kinases are expressed in many tissues, particularly in the central nervous system, and regulate various cellular functions. We report here that a src family tyrosine kinase-specific inhibitor, PP2, enhances neurotransmitter release from PC12 cells and primary cultured neurons. PP2 enhances only Ca(2+)-dependent release; it does not affect basal release. These effects result from an enhancement of vesicular exocytosis and not from the reuptake or refilling of neurotransmitters because Ca(2+)-dependent secretion of an exogenously expressed reporter protein, the human growth hormone (hGH), is also enhanced by PP2. Overexpression of constitutive active v-src, but not of a kinase-inactive mutant, suppressed Ca(2+)-dependent release. In PP2-treated cells, Pyk2, paxillin, and some other proteins showed a decrease in tyrosine phosphorylation, and the enhancement of tyrosine phosphorylation of these proteins in response to Ca(2+) influx was also reduced. Electron and fluorescence microscopy showed that PP2 treatment induced morphological change and decreased phalloidin reactivity at the filopodium-like structures on the processes of PC12 cells. Interestingly, inhibition of actin polymerization with cytochalasin D and latrunculin A enhanced Ca(2+)-dependent, but not basal, release. It is possible that a src family tyrosine kinase, through the regulation of actin dynamics, has an inhibitory function to regulate neurotransmitter release.